Как происходит синтез холестерина в печени?

Информация носит справочный характер. Не занимайтесь самодиагностикой и самолечением. Обращайтесь ко врачу.

Поскольку вещество принадлежит к классу спиртов, единственно правомочным является термин «холестерол», название же «холестерин» (буквально «твёрдая желчь» ввиду его первоначального выделения из желчных камней) закрепилось за соединением в силу традиции – впервые полученное в 1769 году французским химиком Пулетье де ля Саль, оно проявляло явные свойства жиров, к коим и было первоначально причислено.

Ввиду некоторых добросовестных заблуждений учёных, холестерин был на долгие годы объявлен для здоровья организма «врагом №1», что вызвало настоящий переворот в пищевой промышленности, фармакологии и методах лечения – одновременно с обезжиренными продуктами в мир явилась новые препараты и методики, способные существенно снизить концентрацию соединения в крови, а вместе со всем этим – и аппараты контроля за «вредителем», чтобы его можно было всегда держать в узде.

Поскольку лучшим способом проверить вредоносность того или иного фактора является метод его изъятия из обращения, это и было проделано – в итоге весь мир теперь пожинает катастрофические плоды «обезжиривающей диеты», а учёные вынуждены оправдываться и обещать всё исправить. Но сделать это можно, лишь разобравшись в происхождении и истинной роли вещества в организме.

Основные функции холестерина

Помимо того, что он является непременным компонентом (стабилизатором текучести) цитоплазматической мембраны, обеспечивая жёсткость её двойного слоя за счёт более компактного размещения фосфолипидных молекул, холестерин проявляет себя как фактор-регулятор проницаемости клеточных стенок, препятствуя гемолизу крови (воздействию гемолитических ядов на мембраны эритроцитов).

Еще он служит исходной субстанцией для производства соединений стероидной группы:

• гормонов-кортикостероидов;
• половых гормонов;
• желчных кислот;
• витаминов D-группы (эргокальциферорола и холекальциферола).

Учитывая важность для организма каждого из этой группы веществ, становится понятен вред бесхолестериновой диеты либо искусственного снижения уровня этого вещества в крови.

Ввиду нерастворимости в воде эта субстанция может быть транспортирована кровью лишь в связке с белками-транспортёрами (аполипопротеинами), при соединении с которыми образуются липопротеиновые комплексы.

По причине существования целого ряда различных аполипопротеинов (с различием молекулярной массы, степенью их тропности к холестерину, а также ввиду способности образованного комплекса к растворению в крови, и наличия обратных свойств – к выпадению холестериновых кристаллов с образованием атеросклеротической бляшки) выделяют категории липопротеинов:

• высокой плотности (ЛПВП, или высокомолекулярные, или HDL-липопротеины);
• низкой плотности (ЛПНП, или низкомолекулярные, или LDL-липопротеины);
• очень низкой плотности (ЛПОНП, крайне низкомолекулярные, или VLDL- категория липопротеинов);
• хиломикроны.

К тканям периферии холестерин поступает связанным с хиломикронами, ЛПНП либо ЛПОНП, в печень (с последующими удалением из организма) – путём транспортировки аполипопротеинами категории ЛПВП.

Особенности синтеза

Для того чтобы из холестерина образовались либо атеросклеротические бляшки (становящиеся одновременно и «заплатками» на повреждённой стенке артерии, и внутренними «распорками» в той зоне, где без них атрофия мышечного слоя должна бы привести к её окклюзии – спадению участка), либо гормоны, либо иная продукция, он в организме должен сначала синтезироваться в одном из трёх мест:

• коже;
• кишечнике;
• печени.

Поскольку клетки печени (их цитозоль и гладкий эндоплазматический ретикулюм) являются главными поставщиками соединения (в 50% и свыше того), следует рассмотреть синтез вещества именно с позиции совершающихся в ней реакций.

Синтез холестерина происходит в 5 этапов – с последовательным образованием:

• мевалоната;
• изопентенилпирофосфата;
• сквалена;
• ланостерина;
• собственно холестерина.

Цепочка превращений была бы невозможной без участия ферментов, катализирующих каждую из стадий процесса.

Видео о синтезе холестерина:

Ферменты, принимающие участие в образовании вещества

На первом этапе (состоящем из трёх операций), ацетил-CoA-ацетилтрасферазой (тиолазой) первоначально инициируется создание ацетоацетил-CoA (здесь и далее CoA – коэнзим А) путём слияния 2 молекул ацетил-CoA. Далее при участии ГМГ-CoA-синтазы (гидроксиметил-глутарил-CoA-синтазы) становится возможным синтез из ацетоацетила-CoA и ещё одной молекулы ацетил-CoA ꞵ-гидрокси-ꞵ-метилглутарил-CoA.

При восстановлении ГМГ (ꞵ-гидрокси-ꞵ-метил-глутарил-CoA) путём отщепления фрагмента HS-CoA с участием НАДФ-зависимой гидроксиметил-глутарил-CoA-редуктазы (ГМГ-CoA-редуктазы) образуется первый промежуточный продукт – предшественник холестерина (мевалонат).

На этапе синтеза изопентинилпирофосфата осуществляются четыре операции. На 1 и 2 мевалонат при посредстве мевалонаткиназы (а затем фосфомевалонаткиназы) путём дважды повторяющегося фосфорилирования превращается в 5-фосфомевалонат, а далее в 5-пирофосфомевалонат, на 3 стадии (фосфорилировании по 3-му углеродному атому) становящемуся 3-фосфо-5-пирофосфомевалонатом (при участии фермента киназы).

Последняя операция – это декарбоксилирование и дефосфорилирование с образованием изопентинилпирофосфата (инициированное участием фермента пирофосфомевалонат-декарбоксилазы).

При синтезе сквалена происходит первоначальная изомеризация изопентенилпирофосфата в диметилаллилпирофосфат (под влиянием изопентилфосфатизомеразы), затем изопентенилпирофосфат конденсируется с диметилаллилпирофосфатом (образуется электронная связь между C₅ первой и C₅ второй субстанций) с образованием геранилпирофосфата (и отщеплением пирофосфатной молекулы).

На следующей стадии образуется связь между C₅ изопентенилпирофосфата и C₁₀ геранилпирофосфата – в результате конденсации первого со вторым происходит образование фарнезилпирофосфата и отщеплением следующей молекулы пирофосфата от C₁₅.

Завершается данный этап конденсацией двух фарнезилпирофосфатных молекул в зоне C₁₅— C₁₅ (по принципу «головой-к-голове») с отщеплением сразу 2 молекул пирофосфата. Для конденсации обеих молекул используются области пирофосфатных групп, одна из которых сразу отщепляется, что приводит к возникновению прескваленпирофосфата. При восстановлении НАДФН (с отщеплением второго пирофосфата) эта промежуточная субстанция (под влиянием сквален-синтазы) обращается в скавален.

В синтезе ланостерина присутствуют 2 операции: первая завершается образованием эпоксида сквалена (под действием скваленэпоксидазы), вторая – циклизацией эпоксида сквалена в конечный продукт этапа – ланостерин. Перемещением метильной группы от C₁₄ на C₁₃, а от C₈ на C₁₄ ведает оксидосквален-ланостерин-циклаза.

Последний этап синтеза включает в себя последовательность из 5 операций. В результате окисления C₁₄ -метильной группы ланостерина возникает соединение, именуемое 14-десметилланостерином. После удаления ещё двух метильных групп (на C₄) вещество становится зимостеролом, а в результате перемещения двойной связи C₈=С₉ в позицию C₈=С₇ происходит образование δ-7,24- холестадиенола (под действием изомеразы).

После перемещения двойной связи С₇=C₈ в позицию С₅=С₆ (с образованием десмостерола) и восстановлением двойной связи в боковой цепи образуется конечное вещество – холестерин (вернее, холестерол). «Руководит» финальной стадией синтеза холестерина фермент δ-24-редуктаза.

Что влияет на тип холестерина?

Учитывая малую растворимость низкомолекулярных липопротеидов (ЛПНП), их склонность к выпадению в осадок холестериновых кристаллов (с образованием в артериях бляшек атеросклероза, повышающих вероятность сердечных и сосудистых осложнений), липопротеиды данной категории часто называют «вредным холестерином», в то время как липопротеиды с высоким молекулярным весом (ЛПВП) с противоположными свойствами (без риска атерогенности) принято именовать холестерином «полезным».

Принимая во внимание относительность этого суждения (в организме не может быть как чего-либо безусловно полезного, так и исключительно вредного), тем не менее в настоящий момент для лиц с высокой склонностью к сосудистой патологии предлагаются меры контроля и снижения уровня ЛПНП до оптимальных показателей.

При цифре свыше 4,138 ммоль/л рекомендован подбор диеты для снижения их уровня до 3,362 (либо менее того), уровень свыше 4,914 служит показанием для назначения терапии по искусственному их снижению приёмом лекарственных препаратов.

К повышению в крови фракции «вредного холестерина» приводят факторы:

• низкой активности тела (гиподинамии);
• переедания (пищевой зависимости), а также его последствий – избытка массы либо ожирения;
• несбалансированности диеты – с преобладанием трансжиров, легкоусвояемых углеводов (сладостей, сдобы) в ущерб содержанию пектиновых веществ, клетчатки, витаминов, микроэлементов, жирных кислот полиненасыщенного состава;
• наличия привычных бытовых интоксикаций (курения, употребления спирта в виде различных напитков, злоупотребления лекарственными средствами).

Не менее мощное влияние оказывает наличие хронической соматической патологии:

• желчнокаменной болезни;
• эндокринных расстройств с гиперпродукцией гормонов коры надпочечников, дефицитом тиреоидных либо половых гормонов, либо сахарного диабета;
• почечной и печёночной недостаточности с расстройствами отдельных этапов синтеза «полезных» липопротеидов, происходящего в данных органах;
• наследственно обусловленных дислипопротеинемий.

Состояние холестеринового обмена напрямую зависит от состояния микрофлоры кишечника, способствующей (либо препятствующей) всасыванию пищевых жиров, а также участвующей в синтезе, трансформации, либо разрушении стеролов экзогенного или эндогенного происхождения.

И наоборот, к снижению показателя «вредного» холестерина приводят:

• занятия физкультурой, играми, танцами;
• ведение здоровой жизни без курения и алкоголя;
• правильная пища без избытка легкоусвояемых углеводов, с малым содержанием животных жиров насыщенного состава – но с достаточным содержанием клетчатки, жирных кислот полиненасыщенного состава, липотропных факторов (лецитина, метионина, холина), микроэлементов, витаминов.

Видео от эксперта:

Как происходит процесс в организме?

С потребляемой пищей в организм поступают лишь около 20% холестерина – остальные 80% он вырабатывает сам, помимо печени процесс синтеза производится гладким эндоплазматическим ретикулюмом клеток:

• кишечника;
• надпочечных желёз;
• почек;
• половых желёз.

Помимо описанного выше классического механизма создания молекулы холестерола, возможно её построение и иным, не мевалонатным методом. Так, одним из вариантов является образование вещества из глюкозы (происходящее при посредстве других ферментов и при других условиях существования организма).